Distoni (Derin Beyin Stimülasyonu - GPi-DBS)

Distoni, istem dışı kas kasılmaları sonucu anormal postürler ve tekrarlayan hareketler ile karakterize bir hareket bozukluğudur. Kas kasılmaları sürekli veya intermitant olup twisting (burulma) hareketlerine yol açar. Parkinson hastalığı ise dopaminerjik nöron kaybına bağlı bradykinezi (yavaşlık), rijidite (katılık), istirahat tremoru ve postüral instabilite ile karakterizedir. Parkinson'da hareketler yavaştır, distoni de anormal postürler vardır. Parkinson istirahat tremoru gösterir, distoni aksiyon-spesifik kasılmalar gösterir. Her iki hastalıkta da bazal ganglia disfonksiyonu vardır ancak farklı motor kontrol bozuklukları sunarlar. Tedavi: Parkinson'da L-dopa ve STN/GPi-DBS, distonide Botox (fokal) veya GPi-DBS (jeneralize). Distoni bazı Parkinson hastalarında 'off' döneminde veya levodopa yan etkisi olarak (foot dystonia) görülebilir.

Derin beyin stimülasyonu (DBS), distonide globus pallidus interna (GPi) hedefine bilateral olarak uygulanır. GPi bazal ganglia çıkış nükleusudur ve talamokortikal devrede anormal motor sinyalleri modüle eder. DBS elektrotları stereotaktik cerrahi ile GPi'ye yerleştirilir, IPG (internal pulse generator) göğüs veya karın altına implante edilir. Yüksek frekanslı elektriksel stimülasyon (130-185 Hz) anormal bazal ganglia aktivitesini inhibe eder veya normalize eder; kas kasılmaları ve distonik postürler azalır. Başarı oranı distoni tipine göre değişir: 1) Erken başlangıçlı (<26 yaş), DYT1 mutasyonlu jeneralize distoni: %90+ düzelme (en iyi yanıt), 2) Sporadik jeneralize distoni: %60-70 düzelme, 3) Servikal distoni (tortikollis): %60-70 düzelme, 4) Sekonder distoni (travma, CP): %30-50 düzelme (daha az yanıt). Etki haftalar-aylar içinde kademeli gelişir (Parkinson'daki hemen etki gibi değil). Uzun dönem takip gerekir; stimülasyon parametreleri (voltaj, frekans, pulse width) optimize edilir. Komplikasyonlar minimal (%5-10 enfeksiyon, <%1 kanama).

Botulinum toksin (Botox, Dysport, Xeomin), fokal distonilerde (blefarospazm, servikal distoni-tortikollis, writer's cramp, oromandibular distoni, laringeal distoni) etkilenen kaslara lokal olarak enjekte edilir. Botox, sinir-kas bağlantısında asetilkolin salınımını bloke ederek kas gevşemesi sağlar. Enjeksiyon: EMG rehberliği veya anatomik landmark ile yapılır. Servikal distonide sternocleidomastoid, splenius kapitis, levator scapulae, trapezius kaslarına; blefarospazm da orbicularis oculi kasına enjekte edilir. Doz: hastalık şiddetine ve kas büyüklüğüne göre ayarlanır (örn: servikal distonide 100-300 ünite Botox). Etki 7-14 gün içinde başlar, 3-4 ay sürer; tekrar enjeksiyon gerekir (yaşam boyu, her 3-4 ayda). Başarı oranı %70-80'dir; %20-30 hastada yetersiz yanıt veya yan etki görülür. Yan etkiler: disfaji (yutma güçlüğü, boyun kaslarına enjeksiyon sonrası %10-20), boyun zayıflığı, ptosis (göz kapağı düşmesi, blefarospazmda), ağız kuruluğu. Antikor gelişimi (tekrarlayan enjeksiyonlardan sonra) tedavi yanıtını azaltabilir (%1-5). Botox, fokal distonilerde birinci basamak tedavidir.

Dopa-responsive distoni (DRD, Segawa hastalığı), GTP siklo hidrolaz I (GCH1) geni mutasyonuna bağlı otozomal dominant geçişli nadir bir distonidir. GCH1 enzimi dopamin sentezinde tetrahydrobiopterin (BH4) kofaktörü üretir; mutasyon dopamin eksikliğine yol açar. Tipik başlangıç çocuklukta (4-6 yaş) ayak distonisi ve yürüme güçlüğü ile olur; diurnal fluktuasyon (gün içinde şiddetlenme, sabah hafif) karakteristiktir. İlerleyerek jeneralize distoni ve parkinsonizm (bradykinezi, rijidite) gelişir. DRD tanısı: Klinik şüphe (erken başlangıç distoni, diurnal fluktuasyon, family history), beyin MRI normal, CSF (beyin omurilik sıvısı) analizinde düşük HVA (homovanilik asit, dopamin metaboliti) ve neopterin düzeyleri, GCH1 gen mutasyon analizi. L-dopa challenge test: Düşük doz L-dopa (100-200 mg/gün) verilir; DRD'de dramatik düzelme (birkaç gün-hafta içinde %90-100) görülür. Tedavi: Düşük-orta doz L-dopa (100-1000 mg/gün) + karbidopa yaşam boyu; yanıt mükemmeldir, motor komplikasyonlar (dyskinesia) nadir gelişir (Parkinson'dan farklı). Erken tanı ve tedavi normal yaşam sağlar; gecikmiş tedavi irreversibl nörolojik defisitlere yol açabilir. DRD tüm pediatrik distoni vakalarında ekarte edilmelidir.

Tardif distoni, uzun süreli (aylar-yıllar) antipsikotik ilaç kullanımına (nöroleptikler, metoklopramid, antiemetikler) bağlı geç başlangıçlı bir hareket bozukluğudur. Prevalans antipsikotik kullanıcılarında %1-5 olup yaşlılarda ve kadınlarda daha sıktır. Patofizyoloji: Kronik dopamin D2 reseptör blokajı striatum'da dopamin supersensitivitesine ve anormal motor kontrol devrelerine yol açar. Tardif distoni genellikle fokal (servikal, oromandibular, blepharospasm) veya segmental olup nadiren jeneralize olur. Belirtiler: İlaç başlandıktan aylar-yıllar sonra ortaya çıkar; ilacın kesilmesinden sonra bile devam edebilir (kalıcı). Ayırıcı tanı: Akut distonik reaksiyon (ilaç başlandıktan saatler-günler sonra, benadryl ile düzelir) tardif distoniden ayrılmalıdır. Tedavi: 1) Neden olan ilacın kesilmesi veya doza azaltılması (mümkünse), 2) Klozapin veya ketiapin gibi düşük D2 afiniteli atipik antipsikotiklere geçiş, 3) Tetrabenazin (VMAT2 inhibitörü, dopamin tüketen) - FDA onaylı, %50-70 etkili, doz 12.5-200 mg/gün, yan etkiler: depresyon, parkinsonizm, 4) Botulinum toksin enjeksiyonları (fokal distonide), 5) GPi-DBS (şiddetli, ilaca dirençli vakalarda). Prognoz değişkendir; %30-50 hastada ilacın kesilmesiyle kısmi düzelme olur, %50-70 hastada kalıcıdır.

Sensory trick (geste antagoniste, alleviating maneuver), distonili hastaların distonik kasılmayı geçici olarak azaltan veya ortadan kaldıran basit duyusal veya dokunsal manevralardır. Bu özellik distoniye özgüdür ve diğer hareket bozukluklarında (tremor, parkinsonizm) görülmez. Örnekler: 1) Servikal distonide (tortikollis): çeneye veya ense hafifçe dokunma, şapka takma, boyun gerilimi azalır, 2) Blefarospazmda: gözlük takma, güneş gözlüğü, alın hafifçe germe, göz kapakları açılır, 3) Writer's cramp'te: kalemi farklı tutma, el bileğe dokunma, kas spazması azalır. Mekanizma tam bilinmemekle birlikte, sensory input'un anormal sensorimotor kortikal devreleri modüle ettiği ve motor inhibisyon sağladığı düşünülür. Duyusal trick kısa sürelidir (saniyeler-dakikalar); tekrarlayan kullanımla etkisi azalabilir (habitüasyon). Sensory trick varlığı distoni tanısını güçlendirir (psikojenik hareket bozukluklarından ayırır). Ancak tedavi değildir; kesin tedavi Botox (fokal) veya DBS (jeneralize) ile sağlanır.